Ny forskning tyder på at vi alle har mutasjoner i vårt DNA som gjør at noen gener ikke virker. Utfordringen er å skille de ufarlige genvariantene fra de som kan gi alvorlig sykdom.
Av Grethe S. Foss i GENialt 2/2012
I de siste årene er det blitt mulig å kartlegge hele genomet til enkeltpersoner, altså deres komplette DNA-kode. Det er langt frem før man kan gi en god tolkning av den informasjonen som ligger der, men forskerne kan nå sammenlikne genomet til mange personer for å få mer kunnskap om arvestoffet vårt og hvordan de ulike genene virker. Spesielt mye kunnskap om et gens normale funksjon kan man få ved å studere hvilke konsekvenser det får for kroppen når det ikke virker.
Normale mutanter
I laboratorier kan man lage mus der et bestemt gen er slått ut ved hjelp av genteknologi, og så studere hvordan musen ser ut og oppfører seg. Det kan man ikke gjøre med mennesker av etiske grunner. Men vi mennesker bærer på genetisk variasjon som er resultat av naturlige mutasjoner. I noen tilfeller vil slike genetiske forandringer gi sykdom, i andre tilfeller bare ulike egenskaper. I mange familier med sjeldne, genetiske sykdommer har genfeilen blitt kartlagt, til nytte både for familiene selv og for forskningen. Når friske menneskers arvemateriale blir kartlagt, viser det seg at også friske mennesker har gener som ikke virker på grunn av mutasjoner. Her ligger det en kilde til ny kunnskap om geners virkemåte.
Farlig eller ufarlig
I februar i år publiserte Daniel MacArthur og medarbeidere en forskningsartikkel i tidsskriftet Science der de beskriver hva de har funnet etter å ha gått systematisk gjennom genomet til 185 friske personer fra ulike folkegrupper. De analyserte flere tusen genvarianter som så ut til å sette gener ut av spill (kalt «loss-of-function variants»). Etter å ha fjernet funn som kunne skyldes feil ved analysemetoden, satt de med en liste på 1285 varianter som slo ut genet i én eller flere av de personene de hadde undersøkt. At genet er slått ut, innebærer at proteinet som genet koder for, ikke blir laget – som i laboratoriemusene.
Forskerne fant ut at de genene som ikke virket, kan grupperes etter hvor store konsekvenser de får:
1) Genvarianter som gir alvorlig sykdom dersom de finnes i to utgaver, én fra mor og én fra far. Disse sykdommene kalles recessive sykdommer. Ingen av personene hadde to kopier av slike genvarianter.
2) Gentap som ikke har alvorlige følger, men som kan ha betydning for karaktertrekk og for sykdomsrisiko.
3) Gentap som ikke har noen betydning fordi andre gener kan overta funksjonene til genet som ikke virker.
Dersom man skal tolke genomet til en frisk person, er det helt avgjørende at man kan skille mellom disse typene gentap. Forskerne viste i artikkelen at kunnskapen ikke er moden nok til å tolke genomer uten å undersøke med andre metoder om genvariantene man finner, faktisk er sykdomsfremkallende. De har gjennom studien også bidratt til å rydde bort mange genvarianter som feilaktig har vært antatt at gir sykdom. En av de store fordelene med den ryddejobben som nå er gjort, er at det kan bli lettere å sjekke nye kandidatgener for genetiske sykdommer fordi man har en enda bedre database over normale mangelvarianter å sammenlikne med.
Menneskelig variasjon
Blant de utslåtte genene fant de to som er koblet til evnen til å smake surt. De antar at dette kan være med på å forklare hvorfor mennesker opplever sur smak forskjellig. De fant også mange gentap som kunne kobles til luktesansen. Et spekter av liknende gener bidrar til luktesansen, så man kan leve godt uten mange av dem. De fleste av de normalt forekommende gentapene kan bidra til å forklare variasjonen i menneskers egenskaper. Men interessant nok fant forskerne også 20 genvarianter som slår ut et gen og som forekom såpass hyppig at det ser ut til at de kan ha blitt foretrukket av det naturlige utvalget opp gjennom generasjonene. Det kan altså i noen tilfeller ha vært en fordel å mangle et virksomt gen.
I datasettet fant forskerne 26 kjente genfeil som gir alvorlig sykdom. De fant også 21 nye, antatte genfeil i gener som man fra før vet kan forårsake alvorlige sykdommer når de slås ut. Ingen av dem som deltok i studien, manglet begge kopiene. Mange av de mutasjonene som er kjent fra genetiske sykdommer, er for øvrig så sjeldne at det var små sjanser for at de ville blitt oppdaget i denne studien av 185 genomer fra friske mennesker.
Hva er normalt gentap?
Forskerne undersøkte i detalj arvestoffet fra en anonym europeer for å se hvor mange av de 1285 variantene som slo ut gener i hans arvestoff. De fant 97 gener som så ut til å være slått ut, hvorav 18 av dem manglet i begge kopier. Siden det er antatt at hver person i gjennomsnitt bare bærer på arveanlegg for omtrent fem genfeil som kan gi alvorlig sykdom, mente forskerne at de fleste av de utslåtte genene bare bidrar til ulike variasjoner i menneskets egenskaper. De advarte mot å konkludere med at et mulig gentap er knyttet til en sykdom uten å gjøre grundige undersøkelser av genets rolle først.
Forfatterne avsluttet med å vise hvilke muligheter det ligger i å undersøke personer som har en av de 1285 variantene i begge kopiene av genene, og som derfor fullstendig mangler disse proteinene. Å identifisere disse personene og undersøke dem grundig kan gi verdifull innsikt i hvordan disse genene virker. Kanskje er vi svært ettertraktete forsøkspersoner uten å vite det?
Artikkelen i pdf-format
