I 2001 ble DNA-et til oss mennesker første gang sekvensert. Denne DNA-sekvensen har siden vært referansegenomet for genetisk forskning og diagnostikk verden over. Men kan ett referansegenom fange den store genetiske variasjonen som finnes naturlig blant ulike folkeslag?
Av Caroline Bianchi Strømme og Ole Johan Borge i tidsskriftet GENialt
Menneskets DNA, også kalt menneskets genom, består av 6,4 milliarder basepar med DNA. Informasjonen om hvilken rekkefølge de kommer i, og hvordan de fordeler seg på våre kromosomer, finnes i det humane referansegenomet. Referansegenomet er med andre ord et oppslagsverk som beskriver hvordan arvematerialet ser ut hos et gjennomsnittsmenneske.
Det første referansegenomet for mennesker var et resultat av Det humane genomprosjektet, et internasjonalt forskningssamarbeid som siden starten av 1990-tallet jobbet med å kartlegge DNA sekvensen i menneskets genom. Den første genom-sekvensen ble publisert i 2001, og har gjennom en rekke revisjoner vært ansett som menneskets offisielle referansegenom. Referansegenomet brukes som en mal for å undersøke individuelle genomer. Referansesekvensen er også et viktig redskap for evolusjonsbiologier, som bruker menneskers arvestoff for å få innsikt i menneskets historie og evolusjon.
Svensker er spesielle
I en svensk studie fra september 2019 gjør Jesper Eisfeldt med kollegaer en spennende oppdagelse. Fra arvematerialet til 1000 svensker finner de hele 61 044 nye sekvenser som ikke finnes i det offisielle referansegenomet. Dette er overraskende mange, og de nye sekvensene utgjør til sammen like mye DNA som finnes i ett av våre minste kromosomer. Normalt ville disse sekvensene blitt forkastet og ikke analysert. Forsk-erne fant ut at de nye sekvensene har betydning for over 80 gener, hvor 12 av genene er koblet til ulike sykdommer. Hvis mutasjoner i noen av disse sekvensene medvirker til en sykdom, ville disse med dagens referansegenom trolig ikke blitt oppdaget. Eisfeldt er derfor ikke alene om å påpeke at det offisielle referansegenomet har svakheter og at vi trenger en ny måte å organisere referansegenomet på.
Flere av de nye sekvensene finnes imidlertid i referansegenomer som er laget med DNA fra islendere, afrikanere og til og med sjimpanser. Som en artighet og mulig grobunn for nye svenskevitser fant de svenske forskerne at hele 10 prosent av de nye sekvensene bare var til stede i sjimpansegenomet. Det indikerer at sekvensene er mange tusen år gamle og at sjimpansegenene av foreløpig ukjent grunn er særlig godt bevart i svensker.
Bruk av referansegenomet
Referansegenomet er avgjørende for å forstå sammenhengen mellom genvarianter og sykdom. Hvis man for eksempel har mistanke om at ett spesifikt gen er ansvarlig for en sykdom, kan man sekvensere det og sammenligne pasientens arvestoff med referansegenomet. På denne måten ser en om genet har spesifikke mutasjoner og kan bruke informasjonen til å stille en diagnose.
De siste årene har kostnadene med å sekvensere en pasients arvestoff falt betydelig og en spøker i dag med at det er billigere å sekvensere et helt genom enn å parkere bilen én dag utenfor et norsk sykehus. Det er ikke sant, men om utviklingen fortsetter er vi snart der. Ett felt som er i rask utvikling, er persontilpasset medisin. Her brukes informasjon om pasientens arvestoff til å forebygge sykdom eller skreddersy behandlingen til hver enkelt pasient. Det blir dermed stadig viktigere å kunne sammenligne pasientens gensekvens med et referansegenom som er så representativt som mulig for den aktuelle pasienten.
Tiden vil vise om det blir mulig å lage et referansegenom som er tilstrekkelig dekkende for hele verdens befolkning. Flere land har i mellomtiden satt inn ressurser for å samle inn lokale gendata for å bygge opp populasjonsspesifikke referansegenomer, det vil si referansegenomer som kun er laget på bakgrunn av DNA fra lokalbefolkningen. I Danmark har man samlet det danske referansegenomet, som i større grad speiler den lokale genetiske variasjonen.
Fra Buffalo i USA
Den siste versjonen av det humane referansegenomet er satt sammen av DNA fra en rekke ulike personer. Over 70 prosent av referansegenomet kommer imidlertid fra én og samme person. Personen, som er en anonym mann, har fått koden RP-11 og er vist å være av 50 prosent vestafrikansk og 50 prosent europeisk opprinnelse. For å forstå hvordan dette har skjedd, må vi tilbake til 23. mars 1997 og Buffalo, New York. En annonse i den lokale avisen søkte etter personer som var villige til å gi blod for bruk i Det humane genomprosjekt. Lite ante nok denne mannen at han skulle utgjøre en stor del av gullstandarden som alle nå blir sammenlignet med.
Et norsk referansegenom?
Det er ingen tvil om at innsikt i genetisk variasjon er viktig for fremtidige anvendelse av gendata i forskning, diagnostikk og sykdomsbehandling. I 2016 utga Helse-direktoratet en plan for implementering av persontilpasset medisin i helsetjenesten, hvor genetisk variasjon i befolkningen beskrives som en av utfordringene mot bruk i Norge. Som en del av strategien ble det derfor foreslått å etablere et nasjonalt anonymt register med frekvenser av arvelige genetiske varianter.
Gjennom studier, som den til Eisfeldt med kollegaer, vet forskerne nå at det er større genetisk variasjon mellom ulike folkegrupper enn tidligere antatt. Det reiser spørsmål om ett felles, humant referansegenom er det beste sammenligningsgrunnlaget for alle verdens folk. Trolig er det bedre å sammenligne med et referansegenom som bedre samsvarer med den enkelt persons genetiske bakgrunn. Det vil for eksempel si at en svenske bør sammenlignes med et referansegenom fra andre svensker og at en person fra Vest-Afrika bør sammenlignes med andre personer fra samme region.
Siden vi i Norge enda ikke har et referansegenom, bør vi være litt varsomme med å si at svensker er nærmere i slekt med sjimpansen enn oss – tenk om vi også får oss en overraskelse.
Kilder: Eisfeldt et al., Mol Biol Evol, sept. 2019
