En sjelden genfeil ga en nyfødt gutt livstruende forgiftning, men ved å endre én enkelt base i levercellenes DNA ga legene ham en ny sjanse. Nå vil forskerne bak lage et system som kan brukes for andre, liknende genetiske sykdommer.
På Children’s hospital of Philadelphia i USA var en nyfødt gutt alvorlig syk. Blodprøvene viste høye nivåer av ammonium, et tegn på svikt i ureasyklusen i leveren (se faktaboks). Gutten, omtalt som «KJ», hadde arvet sykdomsgivende varianter av genet for leverenzymet CPS1 fra begge foreldrene. Når dette enzymet ikke virker som det skal, vil ammonium hope seg opp i blodet. Konsekvensen kan bli hjerneskade og i verste fall dødelig forgiftning. Akuttbehandling med dialyse og medisiner kjøpte tid, men kurerer ikke sykdommen. Levertransplantasjon kunne vært en mer varig løsning, men KJ var alvorlig svekket og tiden var knapp.
Lever, ureasyklus og CPS1
Leveren er livsviktig for stoffskiftet og kalles ofte for kroppens rensestasjon. I levercellene sørger enzymer for at næringsstoffer utnyttes, og at avfallsstoffer håndteres trygt.
Når vi spiser proteiner dannes avfallsstoffer, blant annet ammonium, som i høye nivåer er giftig. Normalt vil leveren omdanne ammonium til urea, som skilles ut i urinen. Dette kalles ureasyklusen.
Et nøkkelenzym i ureasyklusen er CPS1, karbamoylfosfatsyntetase 1.
Ved CPS1-mangel svikter omdanningen fra ammonium til urea, og ammonium hoper seg opp i blodet. Konsekvensen kan bli hjerneskade og i verste fall dødelig forgiftning.
Genredigering av leverceller
I rundt to år hadde forskerne Rebecca Ahrens-Nicklas og Kiran Musunuru jobbet sammen for å lage en mulig behandling for sykdommer knyttet til ureasyklusen – ved bruk av genredigering med Crispr. Da KJ fikk sin diagnose, sto de klare. I løpet av seks måneder klarte de å utvikle og få godkjent en behandling for å rette genfeilen.
Tradisjonell Crispr fungerer som en molekylær «gensaks» der man kutter begge DNA-trådene, men i KJ sitt tilfelle var det én enkelt base, én av bokstavene i DNA-et, som førte til sykdom. Derfor brukte forskerne baseredigering. I stedet for å klippe begge DNA-trådene, fungerer baseredigering som en «blyant med viskelær», der man kan endre én enkeltbase (se figur). For å transportere genredigeringsverktøyet til de rette cellene i leveren, ble det pakket inn i en vektor (se faktaboks), i dette tilfellet lipidnanopartikler, små fettbobler som frakter RNA via blodet til leveren.
– Vi hadde øvd på å utvikle lignende persontilpassede behandlinger i omtrent to år, med mål om å kunne bruke genredigering svært raskt når vi møtte en pasient med et ødelagt gen som forårsaket sykdom, sier Dr. Kiran Musunuru via barnesykehusets hjemmeside.
KJ var den første pasienten de skulle prøve fremgangsmåten på, og virkningen var ukjent.
Et lovende vendepunkt
KJ var knapt sju måneder gammel da behandlingen startet. Den lille gutten ble fulgt opp tett for å vurdere både effekt og bivirkninger. Resultatene var lovende: KJ kunne spise mer protein, han vokste og gikk opp i vekt. For familien betydde det mer tid hjemme og færre døgn på sykehus.
– Når jeg ser tilbake på den lille, knapt to kilo tunge babyen han var, og ser den store, gode og friske babyen han er nå, er jeg så glad for at vi ga ham sjansen til å vise oss hva han kunne klare, og hva han kunne bli, sier mor Nicole Muldoon via barnesykehusets hjemmeside.
Selv om KJ ikke kunne slutte med medisinene som hjalp kroppen å kvitte seg med farlige avfallsstoffer, kunne dosene reduseres. Da han senere fikk vanlige virusinfeksjoner, fikk han ikke livstruende ammoniumforgiftning, slik som er vanlig for barn med denne diagnosen.
Fra én til flere
CPS1-mangel er en sjelden sykdom, og persontilpasset genredigering er ressurskrevende. Det gjør at behandlingen fører til spørsmål om både tilgang og prioritering. Lege og forsker Musunuru har som mål at metoden også kan brukes til å hjelpe andre med sjeldne diagnoser.
Uavhengige eksperter har beskrevet behandlingen som lovende, men er usikre på hva det vil bety for fremtidens behandlinger.
– Det er åpenbart at prosessen er svært kompleks, og det vil kreve mye arbeid å finne ut hvordan den kan skaleres opp og tas i bruk i flere tilfeller, sier professor Marc Güell, som leder en forskningsgruppe for anvendt syntetisk biologi ved Pompeu Fabra-universitetet i Spania, til Science Media Centre.
Güell peker også på at leveren er blant organene der genredigering foreløpig er lettest å få til, mens andre vev er vanskeligere å nå. Å skreddersy et genredigeringsverktøy er både komplisert og kostbart i seg selv, men også leveringen er en utfordring. En vektor må ha plass til verktøyet, beskytte det og sikre levering til riktig sted.
Vektor
Vektor er en samlebetegnelse for bærere som frakter genetisk materiale inn i celler. Det finnes flere typer vektorer, blant annet virus og lipidnanopartikler, altså små fettbobler. I genredigeringsterapier må en vektor ha plass til verktøyet, beskytte det og levere det dit det skal virke. Ulike verktøy og behandlinger krever ulike vektorer, og noen ganger må flere vektorer brukes.
I februar 2026 la amerikanske Food and Drug Administration, FDA, frem et utkast til et nytt rammeverk for hvordan persontilpassede behandlinger ved genetiske sykdommer kan utvikles og vurderes. Musunuru og de andre forskerne bak KJ-behandlingen har også presentert hvordan de, etter et møte med FDA, forsøker å ta neste steg: å utvikle et system som kan brukes for andre pasienter med sykdommer som skyldes genfeil som påvirker ureasyklusen i leveren.
Søk-og-erstatt i DNA
I det nye arbeidet har forskerne gått videre til en ny Crispr-metode kalt «primærredigering». Mens baseredigering kan rette feil i enkeltbaser, kan man med primærredigering i prinsippet også bytte ut, sette inn eller fjerne korte biter av DNA, som en slags «søk-og-erstatt»-funksjon for sykdomsgener i kroppen. I motsetning til klassisk Crispr, som lager kutt i begge DNA-trådene, kan endringer gjøres uten dobbelttrådbrudd.
Primærredigering krever en annen leveringsmåte: Fettbobler (lipidnanopartikler) skal fortsatt brukes som vektor for å frakte RNA-oppskriften på selve redigeringsverktøyet inn i cellene. I tillegg må oppskrifter på hvor endringene skal gjøres og hva som skal skrives inn, ulike typer guide-RNA, leveres til levercellene med en egen virusvektor.
Én «paraply» for flere?
Forskerne skisserer nå, i samråd med FDA, en klinisk «paraplystudie». I stedet for å utvikle et eget oppsett for hver enkelt sykdom, ser de for seg én felles hovedprotokoll der pasienter med sju ulike sykdommer i ureasyklusen kan inngå. Tanken er at mer av utviklingsarbeidet kan bygge på samme plattform, slik at forskerne ikke må starte på bar bakke for hver genfeil. Det betyr likevel ikke at alle sykdommene går inn i ett og samme godkjenningsløp. Hver genkategori vil fortsatt måtte vurderes separat.
For mennesker med sjeldne genetiske sykdommer kan slike plattformer likevel bli særlig viktige. Små pasientgrupper og høye utviklingskostnader gjør det krevende å utvikle skreddersydde behandlinger for hver enkelt diagnose. Dersom flere sjeldne diagnoser kan samles under samme rammeverk, kan det bane vei for at flere pasienter får behandlingsalternativer.
Både teknologien og FDA-rammeverket er imidlertid fortsatt under utvikling. Spørsmålet framover er derfor ikke om genredigering kan redde enkeltpasienter, som KJ, men hvordan fremgangsmåten kan gjøres trygg, robust og tilgjengelig for flere.
