Schizofreni i petriskål

Det er behov for mer kunnskap om psykiske lidelser som schizofreni og bipolar lidelse, men å forske på sykdommer knyttet til hjernen er utfordrende. Ny stamcelleteknologi gjør menneskehjernen mer tilgjengelig for forskerne.

— Nye metoder gjør det mulig for oss å lage hjerneceller og tredimensjonale hjerneorganoider fra pasientenes egne hudceller. Det gjør at vi kan modellere hjerneutvikling og sykdom i laboratoriet, sier professor Srdjan Djurovic ved Universitetet i Oslo og Oslo Universitetssykehus.

Djurovic leder forskningsgruppene Psykiatrisk molekylær genetikk ved Avdeling for medisinsk genetikk og Stamceller og mekanismer ved Norsk senter for forskning på mentale lidelser. Her forvandler han og kollegaene hudceller fra pasienter og friske kontrollpersoner om til hjerneceller og hjerneorganoider, ved hjelp av stamcelleteknologi (se faktaboks). Disse hjernecellene og hjerneorganoidene bruker forskerne for å forstå mekanismene bak schizofreni og bipolar lidelse.

Utilgjengelig hjerne

Å studere mekanismer og årsakssammenhenger ved psykiske lidelser har lenge vært en utfordring for forskere. Mange av verktøyene som brukes for å studere hjernen, som ulike hjerneavbildningsteknologier, kan påvise konsekvenser av sykdom, men sier lite om hvordan sykdom oppstår. Studier av hjernevev fra avdøde eller dyremodeller kan brukes til å lete etter årsaker, men tilgang på hjernevev er lav. Dyremodeller har ofte også begrenset verdi for å studere psykiske lidelser. Mange av lidelsene er unike for mennesker og den sammensatte genetiske bakgrunnen for sykdom kan ikke fullt ut gjenskapes i forsøksdyr.

Stamcelleteknologi og teknologi som gjør det mulig å lage organoider som kan etterligne noen av hjernens funksjoner, gjør det mulig å lete målrettet etter årsakssammenhenger. Dette åpner for mange typer analyser av hjernen man tidligere ikke har kunnet gjøre.

—Vi kan blant annet studere genuttrykk, celledeling og celledød, og vi har også muligheten til å gjøre genetiske endringer i organoidene våre. Organoidene danner funksjonelle forbindelse, responderer på nevrotransmittere, signalmolekyler som er viktig for kommunikasjonen mellom nervecellene i hjernen, og på for eksempel lyssignaler med elektrofysiologiske responser. 

Bevarer pasientens genetiske bakgrunn

 Stamcelleteknologien åpner ikke bare opp for å undersøke generelle mekanismer, men gjør det også mulig å se nærmere på enkeltpasienter.

— Den viktigste fordelen ved å lage hjerneceller og organoider fra pasientenes egne celler er at modellene vil ha den enkelte pasients individuelle genetiske bakgrunn, forklarer Djurovic.

Selv om både arv og miljø spiller inn vet man nemlig at både schizofreni og bipolar lidelse har høy grad av arvbarhet. Samtidig kan to pasienter som har samme diagnose, ha ulike genetiske faktorer som bidrar til sykdomsutvikling.

— Noen pasienter kan ha få og sjeldne genvarianter som har stor effekt. Andre pasienter kan ha en opphopning av mange vanlige genvarianter som hver for seg har liten effekt, men som til sammen gjør pasienten tilbøyelig til å utvikle sykdom. Modellene vi bruker er spesielt egnet til å studere psykiske lidelser og andre lidelser som ikke er forårsaket av en enkelt mutasjon, forklarer Djurovic.

Organoider laget fra ulike pasienter vil blant annet gjøre det mulig for forskerne å lete etter svar på spørsmål som hvorfor sykdom utvikler seg ulikt hos ulike personer eller hvorfor to pasienter kan respondere forskjellig på samme behandling. Kanskje blir det også mulig å finne biomarkører som vil vise hvilke pasienter som vil ha nytte av en bestemt behandling.

Finner nye svar

Forskningsgruppen Djurovic leder har blant annet forsket på virkemåten til litium, et metall som helt siden 1960-tallet har vært brukt i behandlingen av bipolar lidelse.

– Selv om litium lenge har vært blant de viktigste legemidler i behandlingen av bipolar lidelse, har man manglet kunnskap om hvordan legemiddelet virker. Å forstå virkemåten er viktig fordi litium har god effekt på noen, men ikke alle pasienter, og kan ha uønskede bivirkninger hos enkelte. Ved hjelp av stamcellebaserte sykdomsmodeller har vi kunnet vise hvordan litium påvirker cellene. Dette arbeidet er et viktig steg i forståelsen av hvorfor forskjellige personer har ulik respons på litium-behandlingen, sier Djurovic.

Organoideteknologi gjør det også mulig å etterligne og studere prosesser i tidlig hjerneutvikling som kan ha betydning for sykdom, men som ellers er vanskelige å studere. Symptomer på schizofreni opptrer gjerne i ungdomsårene eller tidlig voksen alder, men man antar at utviklingsforstyrrelser som kan medvirke til sykdommen, oppstår allerede under fosterutviklingen. Slike tidlige årsaker er imidlertid vanskelig å forske på fordi tilgangen på menneskelig hjernevev er svært begrenset. Her er hjerneorganoider et godt forskningsverktøy. Organoider dannes nemlig gjennom prosesser som ligner det som skjer når hjernen dannes i fosterlivet, og er derfor et nyttig utgangspunkt for å studere tidlige stadier av hjerneutviklingen.

—Da vi sammenlignet genuttrykk i organoider laget fra personer med schizofreni med organoider fra kontrollgruppen, fant vi forskjell i uttrykket av tusenvis av gener. Ved å se på hvilke typer gener som var forskjellig uttrykt mellom de to gruppene kunne vi identifisere mekanismer som kan bidra til senere sykdomsutvikling, men som virker allerede i fosterlivet, sier Djurovic.

Forskningsgruppen har også brukt stamcellebaserte modeller for å undersøke og avdekke sammenhengen mellom betennelse i hjernen og schizofreni og bipolar lidelse.

Etisk utfordrende

Å jobbe med pasientmateriale fra psykisk syke pasienter gjør det spesielt viktig å ivareta de etiske sidene ved forskningen og pasientenes interesser. Når skal man for eksempel spørre om samtykke? Djurovic har hatt grundige diskusjoner med sine kolleger, pasienter og pasientorganisasjoner, for å sikre at de gjør dette på best mulig måte.

— For oss har det vært særlig viktig å jobbe tett sammen med pasientorganisasjoner som representerer pasientgruppene vi forsker på. Dette mener vi bidrar direkte til høyere kvalitet på forskningen vi gjør. Vi har blant annet jevnlige diskusjoner med personvern- og pasientbrukerrådet i Bipolarforeningen Norge. Vi arrangerer også pedagogiske samtaler med pasienter, pårørende og sykehusansatte. Dessverre opplever nok en del at det enda er sosiale stigma knyttet til psykiske lidelser. Pasientene vi møter er veldig opptatt av at det trengs mer kunnskap på dette området, sier Djurovic