For 40 år siden fant den første genetiske analysen av en fostervannsprøve sted i Norge. Metoden var eksperimentell, og arbeidet foregikk uten etablert lovregulering på dette feltet.
Carl Birger van der Hagen i GENialt 2/2011
Dagens bioteknologilov regulerer genetisk diagnostikk av ufødte i detalj. Kompetansekravene er klare, og improvisasjon er nærmest umulig. Det finnes nesten alltid et eller annet laboratorium med dokumentert erfaring med sjeldne tilstander. I starten var det annerledes.
Alvorlig, arvelig sykdom
I desember 1970 spurte barnenevrologen Gunnar Oftedal om fosterdiagnostikk (prenataldiagnostikk) var mulig ved den recessive tilstanden (se figur under) metakromatisk leukodystrofi(MLD). Dette er en stoffskiftesykdom som rammer hjernen. Sykdommen debuterer omkring ettårsalderen, og de fleste syke dør ved femårsalderen. Et foreldrepar fra en sørlandsbygd hadde et barn med MLD i siste fase av livet, og foreldrene var svært fortvilet. Nå var mor gravid på ny, med 25 prosent risiko for at også neste barn skulle få denne uhelbredelige sykdommen fordi begge foreldre måtte være friske bærere (se figur under) av mutasjonen. Fantes det muligheter for diagnostikk i svangerskapet? Foreldrene var villige til å prøve alt.
Første diagnostiske forsøk
Vi var ikke helt uforberedt. I flere år hadde ingeniør Tove Lie (nå Farbrot) og jeg dyrket celler fra fostervann i «sterilrommet» i brakke C på Blindern med tanke på prenataldiagnostikk. For å unngå infeksjoner i cellekulturene foregikk sterilarbeidet i en liten kasse med glasslokk og to åpninger med skyveklaffer, konstruert av genetikeren Anton Brøgger. Gynekologene John Aaserud og Kåre Molne på Kvinneklinikken ved Rikshospitalet hadde forsynt oss med fostervann fra kvinner som produserte for mye fostervann. Tove hadde «grønne fingre» med dyrking av celler. Vi følte at vi hadde kompetanse på dyrking av fostervannsceller (amnionceller). Michael Kaback og Rodney Howell ved Johns Hopkins University i USA hadde sommeren 1970 påvist aktivitet av enzymet arylsulfatase A, som er det enzymet som mangler ved MLD, i dyrkede celler fra normalt fostervann. De brukte et kunstig substrat, 4-nitrocatechol-sulfat, som brytes ned av enzymet, for å måle aktiviteten til enzymet, og metoden var beskrevet i detalj. Men ingen hadde undersøkt fostervannsceller fra risikosvangerskap. Torde vi, eller rettere sagt den gravide, stole på diagnostikk på et så svakt grunnlag? Foreldreparet var imidlertid fullt innstilt på at vi skulle prøve å gjennomføre prosedyren. Men så var spørsmålet: Hvor skulle vi hente biokjemisk kompetanse? Vi bestilte likevel det kunstige substratet, satte opp noen cellekulturer av presumptivt normale fostervannsceller, og så kom juleferien.
Biokjemisk kontaktmøte, det årlige treffet for norske biokjemikere, ble holdt på Golå høyfjellshotell i januar 1971. Disse kontaktmøtene var av stor verdi for oss som beveget oss i utkanten av biokjemiske problemstillinger. Mange senere prominente forskere hadde sin forskningsformidlingsdebut på vintermøtene. Anne-Lise Halstensen (nå professor Anne-Lise Børresen-Dale) var nettopp ferdig utdannet sivilingeniør fra Norges tekniske høgskole (NTH). Hun var foreløpig uten jobb, og jeg fortalte om vårt prenatalprosjekt. Kunne hun tenke seg å bli involvert? Hun tente på dette, og med professor Kåre Bergs bemerkelsesverdige evne til å skaffe forskningsmidler kunne Anne-Lise lønnes av Åndssvakesakens forskningsfond i sin første jobb ved Institutt for medisinsk genetikk ved Universitetet i Oslo. Den første fostervannsprøven for genetisk prenataldiagnostikk i Norge ble tatt på Rikshospitalet av Kåre Molne i slutten av januar 1971. Kåre Molne var for øvrig den som bidro til at Norges første prøverørsbarn ble født i Trondheim i 1988, det kan du lese om i GENialt 3/2010. Pasienten var 16 uker gravid. Man stakk i blinde, for dette var mange år før ultralydens tid (ultralydundersøkelser i svangerskapet kom først på slutten av 1970-tallet). Fostervannet var klart, uten blodtilblanding. Mens cellene vokste i laboratoriet, fikk Anne-Lise, som var enestående dyktig i laboratoriet, enzymdiagnostikken etablert i de normale amnioncellekulturene vi hadde gående. I amnioncellene fra den gravide var det i sin tur nær null aktivitet av arylsulfatase A sammenliknet med kontrollkulturer. Alt talte for at fosteret var affisert, det vil si at barnet ville utvikle MLD, og søknad om svangerskapsavbrytelse ble innvilget. Funnet ble bekreftet i dyrkete celler etter aborten. Vi publiserte senere denne første gjennomførte prenataldiagnostikken av MLD.
Nyttig også for neste generasjon
Historien er ikke helt slutt med dette. I 1974 fikk paret fra Sørlandet en frisk pike etter gjennomført prenataldiagnostikk. Barnet var frisk bærer av MLD-mutasjonen. Slektsutredningen hadde tidligere vist at begge foreldrene hadde røtter på en øy i skjærgården. Tjue år etter søkte deres datter som var født i 1974, om prenataldiagnostikk. Hennes partner var fra den nevnte sørlandsøy, og fjernt slektskap kunne ikke utelukkes. Svangerskapet var kommet så langt at man ikke ville rekke bærerdiagnostikk hos partneren før eventuell prenataldiagnostikk, så derfor fikk paret et tilbud om prenataldiagnostikk. Fosteret var uaffisert.
Uten lovregulering
Starten på prenataldiagnostikk i Norge skjedde mer enn tjue år før bioteknologiloven kom i 1994. Den første diagnostikken var en løsning som i dag klart faller inn under indikasjonene for prenataldiagnostikk. For oss som var involvert, var prosedyren nærmest en akutt nødssituasjon, og vi hadde ingen etiske betenkeligheter. Det falt oss ikke inn å søke om lov. Ingen andre hadde dokumentert kompetanse på denne spesielle diagnostikken, men prenataldiagnostikk hadde ellers vært gjennomført i et begrenset antall tilfeller på andre tilstander i utlandet. Begynnelsesfasen av mange medisinske prosedyrer har vel vært preget av improvisasjon kombinert med ønsker om å hjelpe i en nødssituasjon. Hvordan ville søknadsprosedyren ha vært i dag? Lovgivning omkring slike genetiske undersøkelser er i alle vestlige land kommet etter at prosedyrene har vært praktisert i årevis. De etiske diskusjonene omkring prenataldiagnostikk startet flere år etter oppstarten av prenataldiagnostikk i Norge, og de dreide seg i svært liten grad om slike alvorlige tilstander som den jeg har beskrevet. Imidlertid ville man nok i dag ha måttet dokumentere sin kompetanse grundigere enn den gang.
Carl Birger van der Hagen var førsteamanuensis ved Institutt for medisinsk genetikk, Universitetet i Oslo og overlege ved Avdeling for medisinsk genetikk ved Ullevål universitetssykehus, og ble pensjonist i 2004.
Les mer om:
- nedarving av sykdommer på Bioteknologinemndas nettside om gentesting
- fosterdiagnostikk på Bioteknologinemndas nettside om fosterdiagnostikk
Kilder:
- Kaback, M. M. og Howell, R. R. (1970) Infantile metachromatic leukodystrophy. New Eng J Med 282(24), 1336–40.
- van der Hagen, C. B., Børresen, A. L., Molne, K., Oftedal, G., Bjøro, K. og Berg, K. (1973) Metachromatic leukodystrophy. I. Prenatal detection of arylsulphatase A deficiency. Clin Genet 4(3), 256–259.
UNDERSAK – FAKTA – Arv av sykdomsgener
Av Norunn K. Torheim
Et gen finnes normalt i flere varianter i befolkningen. Noen få genvarianter gir sykdom eller økt risiko for sykdom. Vi har to kopier av hvert gen der den ene er arvet fra far og den andre fra mor. Derfor kan mange av oss ha to ulike varianter av genene. Monogene sykdommer skyldes at man har bestemte varianter av ett bestemt gen. Noen av disse sykdommene er dominante, det vil si at det er nok å arve genvarianten som gir sykdom, fra én av foreldrene. Dersom en av foreldrene har én kopi av denne genvarianten, er det 50 prosent risiko for at barnet arver denne sykdomsdisposisjonen. Huntingtons sykdom er et eksempel på en slik sykdom.
For de fleste monogene sykdommer er det slik at man må arve genvarianten som gir sykdom, fra begge foreldrene for å bli syk. Disse sykdommene kalles recessive. Dersom begge foreldrene har én kopi hver av genvarianten, er det 25 prosent risiko for at barnet får sykdommen. Et eksempel på en slik sykdom er cystisk fibrose.
I noen tilfeller er det slik at bestemte genvarianter bare øker risikoen for at man får en sykdom, men man får ikke nødvendigvis sykdommen. Et eksempel på dette er genvarianter som øker risikoen for brystkreft. De som har bestemte varianter av de såkalte «brystkreftgenene» BRCA1 og BRCA2 (BRCA kommer av det engelske ordet for brystkreft – breast cancer), har økt risiko for å få brystkreft, men det er ikke sikkert de får det.
Kilde: Bioteknologinemndas temaark om gentesting.
