Arv og genetikk

Arvematerialet har avgjørende betydning for hvordan vi ser ut, hvilke egenskaper vi har og hvilke sykdomsrisikoer vi har. DNA-et vårt finnes i hver eneste celle i kroppen og forteller cellen hva den skal gjøre. Men hvordan kan en øyecelle og en blodcelle ha samme DNA når oppgavene de gjør er så forskjellige? Og hvordan påvirkes genetikken av miljøet vi vokser opp i?

Alt fra bittesmå bakterier til planter, dyr og mennesker, har DNA som sitt arvestoff. I arvestoffet ligger informasjonen cellene trenger for å vite hvordan de skal dele seg, vokse og danne muskler, organer, skjelett og alle de andre delene som utgjør en kropp. Alt det som kjennetegner deg som individ – som øyefarge, høyde og personlighet – er delvis eller helt bestemt av genene. Et gen er en bit av DNA-et som inneholder oppskriften på et bestemt protein og det er disse proteinene som utfører cellenes mange funksjoner.

Alle cellene i kroppen har det samme DNA-et, men det er ulike gener som er «skrudd på» i de forskjellige celletypene. Enkeltgener slås av og på avhengig av hva som er den enkelte cellens behov eller på grunn av påvirkning fra ytre miljøfaktorer. Derfor har for eksempel en celle i øyet andre egenskaper, og utfører andre oppgaver, enn en celle i for eksempel nyrene. DNA-et avgjør også hvilke egenskaper som går i arv til våre barn. Siden du har to kopier av alle gener (én kopi fra far og én fra mor) er dine genvarianter en unik blanding. Variasjon i genkopiene og genenes aktivitet gjør at alle mennesker er forskjellige.

Små endringer i baserekkefølgen i arvestoffet (mutasjoner) fører også til genetisk variasjon fra individ til individ innen en art og over lang tid til genetiske forskjeller mellom arter. Til tross for de store individuelle forskjellene mellom mennesker deler vi opptil 99,9 prosent av DNA-et vårt med hverandre – og faktisk også 97,5 prosent av genene våre med mus. Små genetiske ulikheter kan nemlig gi store utslag. Og selv om en forskjell på 0.1 prosent høres lite ut, tilsvarer det hele 3 millioner baser (les mer under Arvestoffet – DNA nedenfor). I noen tilfeller kan én enkelt genetisk mutasjon forårsake alvorlig sykdom. Andre mutasjoner kan gi positive utslag, for eksempel finnes det en mutasjon i CCR5-genet som gjør noen resistente mot HIV-infeksjon. Likevel vil de fleste mutasjoner være uten betydning for helsen vår.

Vær oppmerksom på at biologer og medisinere bruker ordet mutasjon forskjellig; innen medisin bruker man kun ordet mutasjon om endringer som gir sykdom.

SE FILM: Arv og avl (Bioteknologiskolen)

Fra DNA til menneske

DNA-et vårt inneholder mange gener. I hvert gen finnes en oppskrift som «leses av» og oversettes til proteiner. Proteinene utgjør både cellenes byggesteiner, signalmolekyler og enzymer som gjør ulike jobber i ulike celler. Når mange celler sitter sammen, danner de vev.

Menneskekroppen er satt sammen av over to hundre ulike typer vev, som igjen kan bygge opp organer. De ulike vevene og organene har spesialiserte oppgaver for å holde kroppen i gang. For eksempel sørger lungevevet for å trekke oksygen ut av luften vi puster inn, og overføre det til blodbanen der de røde blodcellene tar over, muskelvev lar oss bevege kroppen ved å trekke seg sammen og slappe av, og hjernevev bearbeider tanker og inntrykk ved å sende elektriske og kjemiske signaler mellom milliarder av hjerneceller. Alt dette oppstår fra livets «instruksjonsbok» – vårt DNA (figur 1).

Arvestoffet – DNA

DNA (forkortelse for deoxyribonucleic acid på engelsk) er lange molekyler som består av to tråder som er tvunnet om hverandre og danner en dobbeltspiral, en DNA-dobbelheliks. Trådene er bygget opp av fire byggesteiner: de kjemiske basene adenin (A), cytosin (C), guanin (G) og thymin (T) der rekkefølgen av disse utgjør den genetiske koden. Hver av basene på den ene tråden er bundet til en base på den andre tråden, slik at de to sammen danner et basepar (se figur 1). Det er alltid slik at C og G danner basepar sammen, og A og T danner basepar sammen.

Baseparing er viktig for strukturen til DNA-et og gjør det også mulig for cellen å reparere DNA-skader og å kopiere arvestoffet før celledeling. Både ved cellereparasjon og celledeling må det lages DNA, henholdsvis for å erstatte en skadet bit av DNA-et og for å lage to fullstendige kopier, som kan overføres til de nye cellene etter celledeling. Da brukes den ene, intakte DNA-tråden som en mal for å lage den andre, siden hver base har en bestemt motpart. Vedlikehold og kopiering av DNA-et er viktig både fordi arvematerialet overføres fra generasjon til generasjon, og fordi vi bærer det med oss gjennom hele livet i alle kroppens celler.

Hele arvestoffet (genomet) til høyerestående organismer er delt opp i enheter som kalles kromosomer (se figur 1). Ordet «kromosom» betyr fargelegeme og har blitt valgt fordi man ved å tilsette farge til cellen kan se kromosomene i mikroskop under celledelingen. Hvert kromosom består av et langt DNA-molekyl i form av en dobbelheliks.

Hos mennesket består hele genomet av to kopier av 23 ulike kromosomer altså 46 kromosomer. I hvert kromosompar har vi arvet ett kromosom fra far og ett fra mor. Det 23. kromosomparet er kjønnskromosomene, som avgjør om man blir gutt eller jente. Jenter har to kopier av X-kromosomet, mens gutter har ett X- og ett Y-kromosom. Genomet til et menneske består av til sammen 3,2 milliarder basepar. Hvis man teller begge kopiene fra mor og far, blir det det dobbelte. Dette DNA er tett pakket i cellene våre. Dersom man strekker ut DNA-et fra én enkelt celle, vil det bli omtrent to meter langt. Visste du at dersom man legger sammen DNA-molekylene fra alle celler i et menneske så har det en total lengde på 6.2 milliarder kilometer? Det er mer enn 41 gangeravstanden mellom jorden og solen!

Tross den store mengden DNA har vi likevel bare omtrent 21 000 proteinkodende gener. Proteiner er sentrale byggesteiner i en organisme og det er disse som gjør de viktige oppgavene i kroppens celler. Genene utgjør ikke mer enn 1–2 prosent av genomet hos mennesker. DNA er derfor for det meste ikke-kodende (gir ikke opphav til proteiner). Men det betyr ikke at denne delen av arvestoffet ikke har noen funksjon. Noe av dette DNA-et regulerer for eksempel hvor mye protein som skal lages fra genene, eller beskytter dem mot skade. Andre deler vet vi ikke ennå hva gjør, men det er trolig at disse delene også påvirker genene våre på andre måter.

Hvordan gir så genene våre opphav til proteiner?

Cellen – der gener oversettes til proteiner

Cellen er den minste biologiske enheten for liv. Det vil si at den har alle egenskapene som er nødvendige for å utgjøre en selvstendig levende organisme, som stoffskifte (nedbryting og produksjon av ulike molekyler) og evnen til å formere seg. Noen organismer, som bakterier, består kun av én celle, mens andre er flercellede, som mennesker. Et menneske består av rundt 30 billioner celler, mange flere enn det finnes galakser i universet.

Celler er bygget opp av mange ulike deler. For eksempel har de en ytre membran som holder cellen adskilt fra det ytre miljøet, og flere typer organeller (betyr «småorgan») som utfører ulike oppgaver, slik som de energiproduserende mitokondriene. Selv om mitokondriene har et eget lite kromosom med 37 gener, 13 av dem proteinkodende, er det innerst i cellen, i cellekjernen, nesten alt av DNA-et oppbevares. Det er i cellekjernen prosessen med å lage proteiner starter.

Proteiner utgjør viktige komponenter i cellens struktur og funksjon, og utfører flere viktige oppgaver:

• De er byggesteiner i cellens «skjelett».
• De fungerer som signaler for at cellen skal vokse eller dele seg.
• De bidrar i kjemiske reaksjoner for å skaffe energi til cellen.
• De frakter med seg viktige næringsstoffer i og utenfor cellen.
• De beskytter kroppen mot infeksjon ved å binde seg til og hindre inntrengere som virus og bakterier.

Når cellen trenger et protein, sendes et signal om dette til cellekjernen, hvor genet som koder for det aktuelle proteinet leses av og koden kopieres til et budbringer molekyl kalt mRNA. RNA (ribonucleic acid på engelsk) ligner på DNA, men i stedet for basen thymin (T) benyttes uracil (U) som byggestein og i motsetning til DNA er mRNA en enkelt tråd. RNA-tråden med kopi av genkoden fraktes ut av cellekjernen til ribosomer der genkoden leses av og oversettes til rett rekkefølge av aminosyrer mens mRNA budbringer molekylet brytes ned. Når aminosyrene settes i den rekkefølge genkoden bestemmer, så danner de akkurat det proteinet som genet kodet for. Hele denne produksjonsprosessen kalles proteinsyntesen (figur 2).

Genregulering: cellene får ulike egenskaper

Alle cellene i en organisme har de samme genene, men det varierer fra celletype til celletype hvilke av genene det blir laget proteiner fra, og hvor mye protein som lages til enhver tid. Derfor blir cellene forskjellige. Regulering av genenes aktivitet skjer på flere nivåer. Proteiner som binder seg til DNA bestemmer ofte om et gen er aktivt eller ikke. Noen proteiner hemmer genaktiviteten, for eksempel ved å blokkere genet, mens andre øker aktiviteten, for eksempel ved å hente flere enzymer som lager mRNA. DNA-et kan også modifiseres ved at det får festet på seg kjemiske grupper, for eksempel metylgrupper. Faktorer som påvirker genaktivitet, men uten å endre på basene i genene, kalles epigenetiske faktorer (se temaside om epigenetikk).

Gener og sykdom

At vi er friske, forutsetter at cellene i kroppen fungerer som de skal. Dette igjen avhenger av at proteiner og andre genprodukter gjør jobben sin skikkelig. Derfor kan endringer i genkoden (mutasjoner) som endrer proteinene og påvirker deres funksjon føre til sykdom. Vær oppmerksom på at biologer og medisinere bruker ordet mutasjon forskjellig; innen medisin bruker man kun ordet mutasjon om endringer som gir sykdom, mens biologer bruker mutasjoner om alle endringer i den genetiske koden. Dersom mutasjoner skjer i arvestoffet i kjønnscellene, vil også genfeilene gå videre til neste generasjon. Endringer i DNA-et oppstår så ofte som 120 000 ganger hver gang en celle deler seg, men de aller fleste mutasjoner rettes opp underveis. Når en mutasjon som påvirker proteinfunksjonen ikke repareres, kan den føre til sykdom. Et eksempel er mutasjoner som gjør enzymer uvirksomme, slik som i Føllings sykdom, hvor leverenzymet fenylalanin-hydroksylase (PAH) ikke klarer å omdanne aminosyren fenylalanin til tyrosin. Dette kan føre til fysisk og psykisk utviklingshemming hvis det ikke behandles. Et annet eksempel er mutasjoner som oppstår under vanlig celledeling i et organ og for eksempel gjør at celledelingen kommer ut av kontroll slik at en kreftsvulst kan oppstå.Men det er ikke bare genene som avgjør hvordan man utvikler seg, og om man blir syk. Også miljøet spiller en viktig rolle.

Arv og miljø

Enkelte egenskaper, som blodtype og øyenfarge, bestemmes i stor grad av genene våre. Svært mye individuell variasjon kommer imidlertid også av at vi vokser opp i forskjellige miljøer og blir utsatt for ulike påvirkninger. Miljøpåvirkninger har stor betydning helt fra unnfangelsen av. Spesielt gjelder dette egenskaper som har å gjøre med vår personlighet, som påvirkes mye av kultur, normer og samspill med andre. Men miljøpåvirkninger kan også være avgjørende for sykdomsutvikling. For eksempel vet vi at mange mikroorganismer som virus og bakterier kan gi infeksjoner, og at miljøgifter kan forårsake kreft. Ofte får slike miljøpåvirkninger konsekvenser på gennivå, for eksempel gjennom mutasjoner eller endring i de epigenetiske faktorene (se temaside om epigenetikk). Selv to eneggede tvillinger, som i utgangspunktet har identisk arvestoff, kan bli veldig ulike gjennom et langt liv. Hva som til slutt gjør deg til akkurat deg, er derfor et resultat av et komplekst samspill mellom gener og miljø.

Celledeling – hvordan overføres informasjonen i DNA-et til nye celler?

Celledeling – mitose

Celler formerer seg gjennom celledeling, en prosess som er nødvendig for både fosterutvikling, vekst og vedlikehold av vev gjennom livet. I flercellede organismer, som mennesker, kalles celledelingen for mitose. Mitose innebærer at cellen kopierer sitt eget DNA, som så overføres til hver av de nye dattercellene (se figur 3). Underveis i prosessen finnes flere kontrollmekanismer, eller «sjekkpunkter», som passer på at celledelingen bare gjennomføres når alt DNA-et er kopiert og fritt for skade. Slik går DNA-et i arv fra celle til celle.

Når arvestoffet overføres til neste generasjon gjennom kjønnscellene, foregår det gjennom en litt annen celledelingsprosess, kalt meiose.

Celledeling for å lage kjønnsceller – meiose

De fleste flercellede organismer, slik som mennesker, formerer seg gjennom sammensmelting av kjønnsceller fra to individer, en mor og en far. Kjønnscellene inneholder bare halvparten av arvestoffet fra den opprinnelige cellen, fordi vi skal ha samme mengde arvestoff fra generasjon til generasjon. Både mor og far bidrar med én kopi av hvert kromosom til avkommets 23 kromosompar.

Meiose (reduksjonsdeling) er celledelingsprosessen der kjønnsceller (egg og sædceller) dannes. I meiosen deler morcellen seg to ganger for å danne nye kjønnsceller med bare én kopi av hvert kromosom.

I meiosens første del (meiose I) skiller de to kromosomene i et kromosompar lag, slik at hver kjønnscelle bare får ett sett med kromosomer. Underveis foregår det noen ganger utveksling av genetisk materiale, såkalt rekombinasjon, eller overkryssing mellom kromosomparene, der kromosomer nedarvet fra mor og far bytter biter. På denne måten blandes arvestoffet og nye genkombinasjoner kan oppstå. Deretter trekkes de to kromosomene i kromosomparet fra hverandre, slik at kun ett kromosom fra hvert par ender opp i en dattercelle. Kromosomene fordeles i nye datterceller uavhengig av om de stammer fra mor eller far. Slik får kjønnscellene nye, unike kombinasjoner av de enkelte kromosomene.

I meiosens andre del (meiose II) adskilles søsterkromatidene (de to delene av et kromosom, se figur) og fordeles på to kjønnsceller. Resultatet av meiosen er fire kjønnsceller, med halve kromosomtallet som foreldrecellen. Kjønnscellene er det vi kaller haploid. Når to kjønnsceller senere smelter sammen i en befruktning oppstår et nytt individ med komplette kromosomsettpar (diploid) og en ny, unik kombinasjon innen hvert kromosompar. Dette er det som sikrer genetisk variasjon ved seksuell formering og det som gjør at alle mennesker (unntatt eneggede tvillinger) er genetisk unike.

Gregor Mendel og de mendelske arvelovene

Flere av prinsippene som ligger bak arvelighet ble oppdaget lenge før man visste at det er DNA-et som er arvestoffet vårt, og før man visste at det er gener som er arveenhetene som føres videre til neste generasjon. Disse hovedprinsippene for hvordan arv fungerer omtales ofte som Mendels lover.

Gregor Mendel var en østerriksk munk og vitenskapsmannen som levde på 1800-tallet. Mendel var sønn av jordbrukere, og en dyktig gartner, og da han vandret rundt i klosterhagen i St. Thomas-klosteret i Brno, i dagens Tsjekkia, la han merke til den store variasjonen som finnes blant planter. Det fikk ham til å undre seg over hvordan egenskaper overføres fra én generasjon til den neste.

På 1850-1860-tallet utførte Mendel en rekke berømte kryssingsforsøk som enda brukes som eksempler for å illustrere viktige hovedprinsipper for hvordan egenskaper nedarves. Det arbeidet Mendel gjorde da regnes som selve grunnlaget for moderne genetikk, og Mendel omtales ofte som «genetikkens far».

«Blanding» av mor og far?

Da Mendel levde tenkte mange at når vi ligner både mor og far så skyldes det at vi er en slags mellomting mellom dem – som om du blander gulfarge og blåfarge i et glass med vann og får grønn farge.Men Mendel gjennomførte en serie forsøk på erteblomster som viste at arv ikke foregår på denne måten.

Mendel konsentrerte seg om noen få av plantenes karakterer, som ertefarge, erteform, blomsterfarge, eller plantehøyde. Så valgte han ut og krysset rene ertelinjer som var forskjellig for en av disse karakterene. Han krysset for eksempel rene erteplantelinjer som ga rynkete erter med rene erteplantelinjer som ga runde erter. Han gjentok forsøket mange ganger, og for hver gang telte han opp hvor mange planter som fikk rynkete erter og hvor mange planter som fikk glatte erter. Mendel tok presise notater, og oppdaget et mønster. Figuren nedenfor viser resultatet av et slikt forsøk der man ser på arvegangen til et enkelt trekk (erteform). En slik krysning kalles en monohybrid krysning.

Fra dette forsøket kunne Mendel slutte at det ikke har skjedd noen blanding av egenskapene rynkete erter og glatte erter. Ingen av planten fikk erter som var litt rynkete Han forsto at begge trekkene: både «rynkete erter» og «glatte erter» fremdeles finnes som «enheter» i plantene etter den første kryssingen. Men kun trekket glatte erter kommer til uttrykk i plantene. Mendel gjentok forsøket også for andre karakterer, han krysset høye planter med lave planter, planter som ga gule erter med planter som ga grønne erter osv. Hver gang så han det samme forholdet mellom fenotyper, 3:1

Men hvordan kan det ha seg at egenskapen rynkete erter blir synlig igjen i neste generasjon? Og hvorfor får man forholdet 3:1 mellom planter med rynkete og planter med runde erter?

Mendels første lov – prinsippet om segregering

Mendels resultater kan forklares med at foreldre overfører egenskaper til sitt avkom i form av enheter som forekommer i par. Mendel kalte dem «arveenheter», i dag kaller vi dem gener. Vi arver én genkopi fra mor og én genkopi fra far.

Hvis disse er ulike varianter av et gen kan den ene genkopien skjule den andre. Egenskapen «runde erter» som kommer til uttrykk i erteplanten i eksempelet kalte Mendel dominante. Egenskapen «rynkete erter» kalte han recessive (vikende) trekk.

Mendels andre lov – Prinsippet om uavhengig fordeling:

Men Mendel lurte også på hva som vil skje om man følger to slike egenskaper samtidig. Hva skjer om man krysser rene erteplantelinjer med gule rynkete erter med en erteplantlinje som har grønne glatte erter? Nedarves de to karakterene sammen eller ikke? Vil plantene i F2-generasjonen (se figur) alltid enten bli gule og rynkete som morplanten, eller grønne og glatte som far planten, eller kan man også få planter som gir grønne og rynkete eller gule og runde erter? I figuren under ser du resultatet av et slikt forsøk. 

Mendels andre lov sier at ulike arvefaktorer arves uavhengig av hverandre. Arvefaktoren (genet som bestemmer om ertene blir gule eller grønne nedarves uavhengig av arvefaktoren som bestemmer om ertene blir rynkete eller runde:

Om mor-planten i foreldregenerasjonen (P) har gule, rynkete erter og far-planten grønne og glatte erter, kan avkommet likevel bli en plante med rynkete grønne erter, eller en plante med glatte gule erter. I dag vet vi at dette gjelder så lenge genene for de to ulike trekkene sitter på hvert sitt kromosom. Gener som sitter på samme kromosom nedarves som hovedregel sammen – de er koblet.  

Mendel fikk ikke mye oppmerksomhet for sitt forskningsarbeid da han publiserte resultatene sine i 1866, men arbeidet hans ble først anerkjent på begynnelsen av 1900-tallet av andre forsker som jobbet med arvelighet, og som kunne bekrefte de funnene han gjorde og bygge videre på dem. Vi vet nå at svært mange trekk ikke følger de enkle nedarvingsmønstrene som Mendel beskrev, og at de fleste observerbare egenskapene (fenotyper) til planter, dyr og mennesker ikke et resultat av enkeltgener, eller gener alene. Mange av de egenskapene vi kan se styres av mer enn ett enkelt gen. Og både miljø, epigenetikk, og samspillet mellom ulike gener er viktige i denne sammenheng (les mer på vår temaside om epigenetikk).  Gregor Mendels arbeid og hans systematiske vitenskapelige metode har likevel hatt stor betydning både for jordbruk, evolusjonsbiologi og medisin.

Avl – bygger på kunnskap om arv og genetikk

At man arver egenskaper av sine foreldre, har mennesker lenge kjent til. Denne kunnskapen har vi også gjennom tusenvis av år brukt til å få frem plante- og dyresorter med nyttige egenskaper.

Ved avl utnytter man den genetiske variasjoner som finnes i naturen til å utvikle planter og dyr med bedre produksjonsegenskaper. Ved å krysse genetisk forskjellige foreldre kan man oppnå nye genkombinasjoner som kan resultere i sorter med bedre evne til tilpasning til et nytt miljø. Ved å systematisk velge ut individer med egenskapene man ønsker, og krysse dem med hverandre, kan man oppnå avkom med disse egenskapene.

Ved å gjøre dette over flere generasjoner har mennesker endret mange planter og dyrs genetiske sammensetning. De fleste av grønnsakene vi kan kjøpe i grønnsaksdisken i dag ligner lite på sine ville forgjengere, og mange av de ulike hunderasene som finnes i dag ligner lite på ulven som var utgangspunktet for tamhund.    

For at man skal kunne oppnår forbedring av egenskap ved avl må egenskapen være arvelig. Men det er stor variasjon mellom arvbarheten til ulike egenskaper. Mendel så på trekk som var enten/eller trekk: Enten er ertene gule eller så er de grønne, enten er de rynkete eller så er de runde. Ingen av avkommet fikk erter som er grønngule eller litt rynkete. Egenskaper som er kategoriske på denne måten blir ofte kalt kvalitative trekk eller diskrete karaktertrekk og er ofte bestemt av et enkelt gen, eller noen få gener, og har høy arvbarhet. men de fleste kommersielt viktige egenskaper styres av mange gener. Vi kaller slike trekk kvantitative trekk. Kvantitative trekk er ofte ikke bare bestemt av gener, men påvirkes også ofte i stor grad av miljøfaktorer. Når mye av variasjonen i egenskapen man ønsker skyldes miljø og ikke variasjon i arvestoffet er egenskapen man ønsker også mye vanskeligere å avle frem.

Med kunnskap om genene og den genetiske bakgrunnen for arv kan man drive mer effektivt avlsarbeid. Der man tidligere tok utgangspunkt i synlige egenskaper (fenotyper) når man valgte ut individer til avl, brukes i dag i økende grad også genetisk markører – spesifikke, identifiserbare sekvenser av DNA – og kunnskap om hele genomet, sammen med statistikk og fenotypisk informasjon. Slik kan man oppnå raskere genetisk framgang i avlsarbeidet.

Spørsmål til diskusjon:

• Ved å ta en blodprøve av en gravid kvinne, kan man finne DNA fra fosteret og finne ut mye om det kommende barnets genetiske sykdomsrisikoer og mulige egenskaper. Hvor mye bør foreldre få vite om barnets genetiske anlegg før det blir født?
• Ved avl er det mulig å endre på den genetiske sammensetningen til planter og dyr. I hvilken grad er det greit å avle for å endre i genetikken til arter i naturen rundt oss til det vi mennesker trenger/mener er en forbedring?» ?
• Arv eller miljø? Genene dine har mye å si for ditt utseende, egenskaper og risiko for arvelig sykdom, men vi vet fra forskning på eneggede tvillinger (genetisk identiske individer) at også miljø spiller en viktig rolle. Hva tror du er viktigst?
• Kan du tenke deg egenskaper hos deg selv som 1) trolig skyldes et eller noen få gener og 2) trolig skyldes samspill mellom mange gener og miljø?

Innholdet på denne siden ble sist oppdatert i april 2023.  

Send oss en epost hvis du har spørsmål eller kommentarer til innholdet.

Referanser:
Piovesan, A., et al., On the length, weight and GC content of the human genome. BMC Research Notes, 2019. 12(1): p. 106.
Pertea, M., et al., Thousands of large-scale RNA sequencing experiments yield a comprehensive new human gene list and reveal extensive transcriptional noise. bioRxiv, 2018: p. 332825.
Bianconi, E., et al., An estimation of the number of cells in the human body. Annals of Human Biology, 2013. 40(6): p. 463-471.